阿帕替尼最新临床研究盘点

       阿帕替尼,一款抗血管生成靶向药,可以特异性地抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的活性并阻止其与受体结合,从而抑制肿瘤组织血管生成并阻断其氧气及营养供给,以达到“饿死”肿瘤的目的。


       肿瘤的新生血管是构造肿瘤微环境、丰沃肿瘤生长土壤的必要元素,其在肿瘤组织生长及转移的过程中的作用不容小觑。抗肿瘤新生血管生成是适用于各个肿瘤基础治疗的一种手段,而抗血管生成药物已广泛应用于一些恶性肿瘤的临床治疗并表现优异。




       胃癌


       胃癌是全球常见的恶性肿瘤,在我国各种恶性肿瘤中发病率高居第二,中国的胃癌患者约占全球的一半。胃癌转移的预后很差,患者中位总生存期不超过一年。面对如此严峻的抗癌形势,如何提高胃癌治疗效果成为中国临床研究亟待解决的问题。阿帕替尼被列入胃癌三线治疗的基本治疗策略,并指定为唯一推荐抗血管生成小分子靶向药物。我国一项发表于国际肿瘤学领域顶尖杂志JCO的III期临床研究显示,阿帕替尼治疗后的转移性胃或胃食管结合处腺癌患者总生存期较安慰组显著上升。在2种系统治疗失败的晚期胃癌患者中,阿帕替尼可以有效降低死亡风险约30%[1],疾病控制率可达42.05%[2]。


        此外,阿帕替尼联合化疗用于胃癌治疗的临床研究也具有重要意义。一项前瞻性研究表明,对于一线治疗失败的晚期胃癌患者,联合使用阿帕替尼及多西他赛治疗后的客观缓解率为23.08%,疾病控制率高达84.62%,且所有不良反应均为2级以下。无独有偶,作为新辅助治疗方案,阿帕替尼联合化疗药物SOX用于局部进展期胃癌患者可保证R0切除率,提高客观缓解率。未来若能证实阿帕替尼的加入能提高患者的生存获益,将有望改写胃癌的诊疗指南及方案。


       肺癌


       抗血管生成药物在非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗中发挥着重要作用。一项探索性的前瞻性研究表明,阿帕替尼联合多西他赛用于EGFR野生型NSCLC二线治疗显示出一定的治疗潜力,疾病控制率高达96%。而一项阿帕替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变阳性晚期肺癌患者的I期临床研究表明,双药联合治疗NSCLC疗效显著且安全性可耐受。作为一线治疗,联合吉非替尼的阿帕替尼推荐剂量为500mg。


        EGFR-TKI类药物显著改善了NSCLC突变阳性患者的预后,但其治疗中的耐药问题仍是难题。近期研究结果表明,对于TKI耐药NSCLC患者,继续接受TKI联合阿帕替尼治疗的有效率为20%,疾病控制率高达100%。因此,阿帕替尼联合EGFR TKIs为EGFR TKIs耐药的NSCLC患者提供了新的治疗策略。


       免疫疗法近几年在癌症治疗中的收获颇丰,其中最引人注目的莫过于PD-1。在今年美国的ASCO年会中,我国的一项研究表明PD-1抑制剂联合阿帕替尼治疗NSCLC患者具有更好的耐受性及更小的副作用,且控制率高达94.1%。


       肝癌


       肝癌在我国发病率不断上升,死亡率位居第3位,仅次于肺癌和胃癌。然而,目前肝癌是治疗效果最差的肿瘤之一,疗效与胰腺癌并列。今年,一项得到ASCO认可的中国研究表明,TACE联合阿帕替尼对于肝癌肺转移患者的治疗疗效较为突出,其客观缓解率为50%,疾病控制率为83.3%。同时,阿帕替尼联合PD-1抑制剂用于标准治疗无效的晚期肝癌,有效率为50%,疾病控制率为85.7%,疗效显著。在今年的国际肝癌协会年会(ILCA)上,多项研究表明阿帕替尼不仅在肺癌转移患者中呈现生存优势,且其联合用药对晚期肝癌患者具有明显疗效并具有潜在生存获益,同时总体安全性可耐受。


       因此,阿帕替尼在肝癌治疗领域具有强大的潜力,阿帕替尼联合治疗有望成为肝癌肺转移患者的标准一线治疗方案。


       卵巢


       卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,其死亡率一直高居妇科恶性肿瘤的首位。近年来的临床研究证据表明,抗血管生成药物与化疗药物的联合应用,能有效改善铂耐药卵巢癌患者的预后。我国一项发表于《柳叶刀·肿瘤学》的前瞻性II期临床研究显示,阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药性卵巢上皮癌的客观缓解率为61.3%,疾病控制率为96.8%,具有良好的疗效及安全性。本临床研究结果开创了铂耐药卵巢癌门诊关于口服靶向药物联合治疗的先河,具有非常重要现实临床指导意义,今后有望改写临床耐药性卵巢癌治疗指南,造福广大患者。


       其他恶性肿瘤


       在晚期化疗失败的软组织肉瘤患者的治疗中,阿帕替尼同样效果良好。一项前瞻性的研究结果表明,服用6个月阿帕替尼的软组织肉瘤患者疾病控制率达到91.3%。而在经标准治疗失败后的复发或不可切除骨肉瘤患者使用阿帕替尼后,肿瘤面积缩小普遍在30%以上,客观缓解率为43.24%。在一线或后线化疗失败的晚期食管鳞癌患者中,阿帕替尼联合S-1治疗的疾病控制率为90%,其初步疗效显著且毒性可耐受。


       结语


       阿帕替尼作为全球首个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物,它的出现延长了三线及三线以上治疗的晚期胃癌患者生存期,明显改善晚期胃癌患者的生活质量。而阿帕替尼联合化疗或免疫治疗在各个肿瘤的研究中,皆取得了令人振奋的结果。


       阿帕替尼与大部分联合用药均为口服制剂,两者联合的全口服方案,应用简便,可有效提高患者治疗的依从性,明显提高患者的生活质量。此外,联合治疗方案能显著减少住院的时间与治疗费用,节约了大量医疗资源,非常适合难治复发不同癌种患者作为常用的治疗方案,特别是适合像中国这样的发展中国家,具有很好的临床推广应用前景。


      1. 秦叔逵 and 李进, 阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识. 临床肿瘤学杂志, 2015(9): p. 841-847.


      2. 韩婷婷, 石., 王凡, et al. , 阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效观察. 现代肿瘤医学, 2018(4): p. 557-559.


编辑:谭丽艳