高博医疗集团北京博仁医院胡凯主任：一例高龄复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的综合治疗
以往高龄患者发生血液肿瘤的预后往往不良，尤其是具有高侵袭性病理特征的淋巴瘤。其原因主要是这类病理特征的淋巴瘤需要较大剂量的化疗来诱导缓解并进行强化巩固治疗，而高龄患者通常具有身体基础状态不佳，营养状况差，脏器功能储备不足，骨髓造血恢复能力不良，合并其他基础疾病多等原因，导致不能耐受标准化疗，从而严重影响化疗疗效，肿瘤难以缓解或复发率高。有研究显示在75岁及以上的人群中，化疗的完全缓解率约为40％，且反应时间的中位数为16个月。高龄老人淋巴瘤的初始治疗已较为困难，一旦治疗后出现了复发，则治疗选择更少，疗效更差，不少老年患者只能接受姑息疗法。因此治疗高龄老人的复发难治侵袭性淋巴瘤治疗是临床医生面临的一项重要挑战。
近期高博医疗集团北京博仁医院接诊一例80岁高龄复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，现将综合治疗过程和一些诊治思路在此分享：
一、病史及既往治疗经过
1． 二线化疗失败，靶向药物治疗再次进展
患者，女，80岁；近2年前，患者无意中触及右侧腹股沟肿大包块，无压痛，无红肿，约4cm左右，未予以重视，随后进行性肿大至8cm左右。无疼痛，无发热，盗汗，体重减轻。随后当地取淋巴结穿刺活检，经病理会诊：弥漫大B细胞淋巴瘤 非生发中心型：CD20弥漫＋，CD79a弥漫＋，CD21＋，CD23弱＋，BCL6部分＋，BCL2＋，CD10－，CD30散在＋，CD15－，MUM1＋，CyclinD1－，C－MYC（20－30％＋）。进一步完善PET－CT示：全身多发肿大高代谢淋巴结，累及膈上下淋巴结（右侧扁桃体、髂血管旁、髂窝、腹股沟及大腿内侧）。最终院外诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型，IIIa期。考虑到患者高龄，开始进行mini版的R－CHOP方案化疗。2疗程后中期评估达到部分缓解（PR），继续该方案化疗至6疗程，评估达到完全缓解（CR），随后安排了2次单独的利妥昔单抗维持治疗，随后结束了治疗。患者在停止治疗后3个月，疾病复发并快速进展。右颌下淋巴结快速增大，右侧颜面明显水肿，右侧眼眶及眼睑出现肿块。随后患者在外院开始第二阶段复发后治疗，采用的方案是二线方案，R－Gemox（利妥昔单抗＋吉西他滨＋奥沙利铂），经过两疗程治疗，患者病变没有消退，反而有所进展。随后在化疗基础上联合了靶向药物治疗：口服来那度胺及伊布替尼，随后肿瘤有明显缩小。但在口服靶向药物治疗3个月后，肿瘤再次出现了进展，右侧眼睑肿块肿大压迫眼球，睁眼困难，并伴有明显疼痛，严重影响患者生活质量，为了进一步治疗，患者来到我院。
老年患者高侵袭性淋巴瘤治疗需要权衡利弊
老年患者高侵袭性的淋巴瘤治疗是需要权衡利弊，仔细选择治疗方案的过程。化疗强度的选择需要在毒性和疗效之间取舍，需要根据每一位老年患者的身体状况来做个体化治疗。在一项针对150名老年患者（中位年龄：83岁）的研究中，采用R－mini－CHOP方案治疗，其2年总生存率（OS）为59％（49–67％），中位无进展生存期为21个月（95％CI：未达到上限13）和2年无进展生存期为47％（38－56％）。因此有指南建议，患者，年龄60－80岁，可行治愈性治疗R－CHOP。对于没有心脏功能障碍的非常年长的人（年龄大于80岁），应采用减毒蒽环类药物治疗（R－mini－CHOP），而患有心脏功能障碍的老年人／体弱的人通常应采用替代疗法或姑息疗法进行治疗。本例患者在复发前治疗遵循了上述原则，初步疗效很好，但是由于化疗强度的下调虽然保证了治疗的安全性，但必然带来缓解深度的不足，如果患者肿瘤具有高危的生物学特征，那么后续复发的可能性就极大了。本例患者从后续发展来看，的确在停药3个月后疾病就复发进展，也说明前期化疗的缓解深度有限。通常短期复发的弥漫大B淋巴瘤治疗策略是强度较高的二线化疗，但是高龄老年患者往往不适合，而强度较低的二线方案例如R－Gemox是老年患者常用的方案，有效率相对较低。另一个思路是在化疗强度较低的情况下联合靶向药物，常用的包括免疫调节药物（来那度胺等），BTK抑制剂（伊布替尼，泽布替尼等）、PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、Bcl2抑制剂等，这些药物在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的疗效很多还需要进一步验证。本例患者二线化疗失败，随后联合了靶向药物，短期内获得很好的疗效，但随后再次进展，因此需要了解患者耐药的机制，同时寻找下一步治疗的方法。
二、高博医疗集团北京博仁医院诊疗经过
1． 患者在北京博仁医院入院后情况：
体格检查：体温：36．5℃，脉搏：65 次／min，呼吸：18次／min，血压：136／76mmHg。身高：165cm，体重：75kg。患者右侧眼睑及眼眶可见一肿物，周围组织水肿明显，右眼睁眼受限，肿物直径约5cm。心、肺、腹查体没有异常体征。
PET／CT检查：右侧耳下颌面皮下、右侧口咽后壁、右侧颌下、右侧舌根部、右侧颈部、纵膈内多发结节，右侧眼眶内外半软组织密度填充，均可见高代谢。
图1a：PET／CT＊红圈内右侧眼眶内外半软组织密度充填并向前隆起，最大径4．7cm＊2．3cm，推挤眼球左移，可见放射性摄取增高及浓聚，最大SUV 值约 10．9。
图1b 患者眼部肿物图片
肿瘤组织重新穿刺病理：穿刺活检：DLBCL，Non－GCB。免疫组化结果：Ki－67（70％＋），CD20（95％＋），PAX5（＋），Bcl2（90％＋）， Bcl6（＋），CD10（－），C－myc（热点30％＋），MUM1（＋）CD5（－），CyclinD1（－）， P53（85％＋），CD19（90％＋），CD22（90％＋），CD79b（90％＋），CD30（ 40％＋）EBV－EBER（－）。 如图2。
肿瘤组织重新穿刺流式：异常成熟B淋巴细胞。考虑为成熟B细胞肿瘤。表达CD22、Lambda、IgM、CD79b和HLA－DR，部分表达CD10和CD123。
肿瘤组织重新穿刺FISH：BCL2基因拷贝数异常。
肿瘤组织重新穿刺染色体分析：复杂核型异常。
肿瘤组织重新穿刺基因检测：MYD88、PIM1、TBL1XR1、KMT2A、、HIST1H1D突变。
图2 病理图
2．见招拆招：复发难治高龄患者，全人源CD19－CAR－T希望与挑战并存
患者是一例高龄80岁的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，前期经过了规范的mini－R－CHOP治疗，早期复发后经过二线化疗，起初无效，靶向药物：来那度胺和伊布替尼联合化疗，获得短期疗效后再次进展。入院完善相关检查后，发现患者肿瘤具有一定的高危的生物学特征，细胞遗传学方面存在复杂染色体核型，BCL2拷贝数异常增加，分子检测方面：MYD88、PIM1基因突变等，其中MYD88单突变，或可解释患者对靶向药物BTK抑制剂疗效短暂。后续治疗由于患者年龄不适合高剂量的三线化疗，同时又已初步显示了对靶向药物的耐药趋势，而且多发病灶也不适合进行局部放疗，因此CAR－T细胞治疗似乎成为相对可能的治疗选择。但同样面临安全性问题：
（1）目前肿瘤负荷较大，是否会引起严重的细胞因子释放综合征，高龄患者是否能够安全度过？
（2）局部病灶位于口咽，舌根、眼框内，如果治疗中产生局部细胞因子释放反应而导致局部病灶水肿，会引起气道梗阻，眼球受压等风险。
3． 权衡利弊：缩减肿瘤负荷桥接全人源CD19－CAR－T，完全缓解
根据以上情况，我们制定了调整化疗方案缩减肿瘤负荷，降低梗阻压迫风险后，再桥接全人源CD19－CAR－T治疗，细胞输注采用剂量控制输注方式，来进一步减低风险。
治疗过程：
治疗前全面评估患者脏器功能及体能状态，经过头颅核磁，肺功能，超声心动，肝肾功能评价，患者虽然高龄，但脏器功能及体力状态尚可，没有化疗及CAR－T治疗的禁忌。随后开始了减瘤化疗，根据患者既往治疗效果，病理特征以及基因检测结果，采用Bcl2抑制剂联合化疗（异环磷酰胺、脂质体阿霉素、依托泊苷）。化疗后眼眶部肿块较前明显缩小，治疗有效。随后给予患者减量氟达拉滨作为CAR－T前清淋预处理。整体化疗过程顺利，患者耐受性良好。随后输注上海雅科生物技术公司提供的全人源CD19慢病毒载体制备的CD19－CAR－T细胞。首次回输全人源C19－CAR－T，细胞量为 1．6×10＾6／Kg，回输后一周观察患者出现I级CRS反应，无呼吸及吞咽困难，右眼眶肿物无明显水肿无明显溃破。患者耐受性良好，回输后第7天检测到外周血CD19－CAR－T细胞7．5＊10＾5／L（血）。根据患者情况，经过综合评估，在首次回输后的第8天再次给予患者回输CAR－T细胞，细胞量为 1．2×10＾6／Kg。在随后的观察中，患者细胞因子释放综合征始终维持在I级，未出现脏器功能损害，监测CAR－T细胞扩增良好，患者耐受性良好。细胞因子及CAR－T细胞扩增如图3：
图3
患者CRS反应在第一次CAR－T回输后第二天患者开始发热，持续3天后体温恢复正常，外周血白细胞及血小板逐步恢复正常，过程中没有出现其他脏器损伤。
患者治疗后3个月的PET／CT评估：与2020－11－24 PET／CT 相比较：上次显像淋巴瘤侵犯右侧耳下颌面皮下、右侧 口咽后壁、右侧颌下、右侧舌根部、右侧颈部、纵隔内多发结节已消失，达到完全缓解。目前持续缓解4月余。
三、写在诊后
随着我国人口平均寿命的延长和人口老龄化程度增加，在临床工作中高龄血液肿瘤患者越来越常见。尽管针对老年弥漫大B淋巴瘤患者有相应的评估体系和治疗策略，同时类似mini－RCHOP，R－Gemox等低毒化疗方案对初治的患者也有比较好的疗效，但是如果一旦呈现复发难治的状态，这部分患者治疗就非常困难。目前部分小分子靶向药物对复发难治患者有一定的疗效，特别是在基因诊断指导下选择的病例，靶向药物疗效更明确，但仍然存在缓解深度不够，短期复发的情况，很多高龄患者因上述治疗失败转而只能选择对症姑息治疗。本例患者作为复发难治的80岁高龄的弥漫大B细胞淋巴瘤，很难适应既往传统二线以上强烈化疗，后经靶向药物治疗也不能维持疗效，后续治疗难度很大。该患者需要一种个体化的能够平衡安全性和有效性的治疗方法来进行下一步治疗。目前的CAR－T细胞治疗是对经过二线以上化疗仍复发的弥漫大B细胞淋巴瘤有效率最高的挽救性治疗手段，但严重的不良反应使得高龄患者应用受限。对于高龄患者治疗前要全面评估体力状态，生活能力，脏器功能；全人源CAR－T和剂量控制输注以及CRS的抢先治疗可能有助于提高安全性，CAR－T前降低肿瘤负荷也有助于降低毒副反应。本例患者虽然80岁高龄，但一般情况良好，脏器功能储备尚好，减瘤治疗有效，后续经过上述方式控制CAR－T风险，顺利完成了治疗，并达到了良好疗效，为高龄患者复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的综合治疗提供了一种治疗可能。
专家简介
胡凯
高博医学（血液病）北京研究中心
北京博仁医院 血液四科（成人淋巴瘤）十病区主任
副主任医师，北京大学医学部博士，成人淋巴瘤专家
擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。尤其擅长整合新技术治疗难治复发淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CAR－T治疗淋巴瘤及骨髓瘤的研究。
现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本。